創薬エンジン

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TECHNOLOGY 01 MatrixFOREST RNA-低分子の網羅的結合評価系 TECHNOLOGY 02 SpliceVerse スプライシングカセット-低分子の網羅的評価系 TECHNOLOGY 03 SAR by Selectivity 選択性を指標にする最適化
TECHNOLOGY 01 / 03

MatrixFOREST

RNAへ結合する化合物を網羅的に取得できる技術。RNA構造ライブラリと化合物ライブラリを一つの実験で相互に解析するため、親和性・選択性・結合部位が3つの別々の実験ではなく、同時に得られます。

MatrixFORESTのプロファイリングマトリクス 1回のアッセイを3次元のデータ体積として描いたアイソメトリック図。床面は約1,000個の微細なウェルに区切られた化合物プレートで、その2つの軸がともに100K+の化合物ライブラリを表します。ターコイズのバンドがプレートを掃引し、弱い結合が波状に点灯します。反応したウェルからは細い光の柱が垂直に立ち上がります。プレートの上空には、RNAライブラリの各RNA構造に対応する半透明のレイヤー面が積み重なり、上方へフェードすることで1,000+層あることを示します。水平の読み取り面が積層を下から上へ掃引し、RNA層を1枚ずつ読みます。光の柱と特定のレイヤーが交わる1ボクセルが金色に点火し——立体の中のただ1つの選択的ヒット——その面上に横たわる楕円のソナーリングで告知され、読み出しパネルへ引き出されます。パネルでは化合物なしの対照トレースと化合物添加トレースが重ねられ、化合物添加トレースが対照を上回る位置で結合部位が同定され、RNAフォールド上にマークされます。 RNA STRUCTURE LIBRARY 1 PLANE = 1 RNA · ×1,000+ READOUT MUTATION RATE BINDING SITE 100K+ COMPOUNDS ~109 PAIRS · READ IN ONE ASSAY SELECTIVE HIT WEAK BINDER
ライブラリ対ライブラリの立体とその読み出しの模式図。プレート面が化合物ライブラリ、垂直軸がRNA構造ライブラリで、ヒットはその立体の中の1ボクセルです。結合部位は化合物なしの対照トレースと化合物添加トレースの差から同定します。位置とトレースは説明のためのもので、実測データではありません。
入力
RNA構造ライブラリ × 化合物ライブラリ
出力
RNAとの親和性、RNA構造間の選択性、化合物のRNA結合部位
役割
RNA結合性ケミカルスペースの把握と、ヒット化合物の取得
RNA STRUCTURES / TUBE1,000+
INTERACTIONS / RUN~109
CHEMICAL LIBRARY100,000+
TECHNOLOGY 02 / 03

SpliceVerse

スプライシングを制御する化合物を網羅的に取得できる技術。スプライシング用カセットライブラリと化合物ライブラリを一つの実験で評価するため、スプライシング制御の強さ、カセット間の選択性、誘導されるスプライシング変化の種類を同時に得られます。

化合物依存的なスプライシングの帰結 3つのエクソンと2つのイントロンを持つpre-mRNA。化合物が中央の対象エクソンに作用し、ジャンクションの選択を切り替えます。鎖の上ではターコイズの弧が読み取られる2つの選択肢を示します。右下では2つの転写産物が金色で読み出されます：エクソンが取り込まれて発現が上がるアップ（上向き三角）の帰結と、ポイズンエクソンが取り込まれて発現が下がるダウン（下向き三角）の帰結です。左下では、カセットライブラリを同じアイソメトリックの言語で3次元の立体として描いています：床面に微細な化合物プレート、その上空にスプライシングカセット1つずつに対応する半透明のレイヤー面が垂直に積み重なり、上方へフェードして1,000+層あることを示します。反応したウェルからは光の柱が立ち上がり、読み取り面が積層を上へ掃引します。1枚の面が金の枠で示され、誘導線で上の鎖へつながります——ここに描かれた機構は、その積層の中の1カセットであり、100K+の化合物と1反応で評価されます。 COMPOUND PRE-mRNA · TARGET EXON READOUT — SPLICING OUTCOME · MoA 1,000+ CASSETTES UP · EXON INCLUSION DOWN · POISON EXON 1,000+ CASSETTES × 100K+ COMPOUNDS ~109 EVALUATIONS · READ IN ONE ASSAY
化合物依存的なスプライシングの帰結の模式図。左下の立体は並列に読まれるカセットライブラリで、プレート面が化合物ライブラリ、垂直軸がカセットにあたります。上の鎖は金の枠で示した1枚の面です。説明のためのもので、実測データではありません。
入力
スプライシングカセットライブラリ × 化合物ライブラリ
出力
スプライシング活性、スプライシング選択性、スプライシングタイプ
役割
作用機序を起点とするヒット探索と選択性評価
CASSETTES / WELL1,000+
EVALUATIONS / RUN~109
CHEMICAL LIBRARY100,000+
TECHNOLOGY 03 / 03

SAR by Selectivity

標的ごとにオーダーメイドのスプライシングカセット・ミニライブラリを設計し、オンターゲットと主要なオフターゲットを1枚のパネルに載せます。これにより両者を同時に定量でき、複数のスプライス部位に対する選択性を指標とした構造活性相関（SAR）を週次で回せます。さらに、この選択性設計を応用して非選択的な化合物を別の標的へ振り替える（ターゲット・コンバージョン）ことで、治療域を広げ、これまで創薬が難しかった標的への到達を可能にします。

週次の選択性サイクルとターゲット・コンバージョン 上段：ループ状に配置された3つのステーション — SpliceVerseによるプロファイリングアッセイ、選択性評価のヒートマップ、化合物設計 — が、サイクルを閉じる帰還アローでつながれ、1周＝1週間をn回繰り返すものとして注記され、選択性が改善された化合物へと至ります。下段：1つの非選択的なスプライシング調節化合物が、ターゲット・コンバージョンを経て、それぞれ異なる標的（金色でマーク）に選択的な2つの化合物へと分岐します。 SPLICEVERSE SELECTIVITY DESIGN 1-WEEK CYCLE  ×n NON-SELECTIVE ON-TARGET NEW TARGET TARGET CONVERSION
週次の選択性SARサイクルとターゲット・コンバージョンの模式図。ループの各段、セルの位置、標的マークは説明のためのもので、実測データではありません。金色は到達した選択的標的を示します。オンターゲットの枝は治療域を広げ、振り替えられた枝はこれまでundruggableだった標的に到達します。
入力
オーダーメイドスプライシングカセット x デザインされた化合物
出力
標的遺伝子のスプライシング活性、オフターゲットのスプライシング活性
役割
週次のSelectivity-SARサイクルによるHit-to-Lead最適化
POTENCY各種スプライシング変化の強度
SELECTIVITY100+カセットに対するスプライシング変化
CYCLE週次

TECHNOLOGY 01 / 03 — MatrixFOREST

++ 検証レイヤー

一つの測定だけで、 エンジンの外へは 出さない

3つの技術が仮説を出し、2つの検証能力がそれを細胞内と独立した経路の両方で確かめます。この2つは4番目の工程ではなく、3つの技術すべての土台です。

細胞内RNA構造プロービング

細胞内でRNA構造を直接測定し、化合物が選ばれた根拠となる構造領域を実際に変化させているかを検証します。

入力
細胞内RNA構造 × 候補化合物
出力
化合物依存的な高解像度構造変化
役割
標的エンゲージメントと細胞内作用機序の検証

RNA特化アナリティクス

RNAに特化した実験系が、候補となる相互作用を別の原理で裏付けます。SARの判断が一つの手法だけに依存しないようにするためです。

入力
候補RNA–化合物ペア
出力
RNAに特化した親和性・選択性測定
役割
直交的検証とSARの意思決定支援
++ エンジンの出口
標的と作用機序

構造化RNAを低分子で狙える理由と、低分子のエンゲージメントがRNAの運命をどう変えられるか。

開く → パイプライン

6つのプログラムと、それぞれの到達段階。標的・作用機序・ステージは、提携契約が許す範囲でのみ開示しています。

開く → 出版物

このページの手法を支える査読論文。

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