標的と作用機序 — 構造化RNAと3つの制御モード

++STRUCTURED RNA / SPLICING REGULATION

3つの観点で評価します。

RNAは単なる情報伝達分子ではありません。その配列はステム、ループ、バルジ、高次モチーフへ折りたたまれてアプローチ可能な表面をつくり、同じ転写産物はスプライシングの選択を経てどのアイソフォームになるかが決まります。ここにあるのは一つではなく、二つの標的です。私たちはその両方を、同じ三つの問いで評価します。低分子で狙える構造か、結合が生物学を動かすか、周囲のRNAから見分けられるか。

TARGET A

構造化RNA

PLATFORM · MatrixFOREST

STRUCTURE

折りたたみが低分子の接点をつくる

RNAは分子内相互作用で、折り畳まれた高次構造を形成します。バルジ、内部ループ、ジャンクションを内包し、低分子が認識できる特徴的な結合ポケットを有します。

FUNCTION

一つの構造エレメントが転写産物全体を動かす

機能的な役割を果たすRNA構造エレメントは分解、翻訳、局在を介して細胞を制御します。その一つに低分子が結合すれば、単一のRNA-分子間相互作用ではなく、転写産物全体の運命が変わります。

SELECTIVITY

配列で分けられないものを、かたちで分ける

短いモチーフはトランスクリプトーム全体に繰り返し現れ、ひいてはオフターゲット効果毒性の原因になります。私たちは構造的な制約を加え、有望な標的を選抜し、選択的なRNAとの相互作用を達成します。

TARGET B

スプライシング制御

PLATFORM · SpliceVerse

STRUCTURE

スプライシングの判断は定まった要素を通る

スプライス部位、分岐点、その周辺の制御エレメントは離散的で、すでに同定されているものが多いですが、私たちは独自のデータベースで低分子で制御可能な箇所を同定しております。

FUNCTION

スプライシングを指標に、Exonのスイッチングを大規模検出します

エクソンの取り込みの制御を定量的なアイソフォーム比として直接読み取れます。

SELECTIVITY

選択性の制御

スプライシング制御薬はオフターゲット効果が毒性を避ける鍵になります。私たちは、毒性に関連するスプライシングを指標に、SARで選択性を改善するサイクルで、選択性を指数関数的に改善させます。

COMMON INPUT STRUCTURED RNA /
SPLICING COMPLEX 選択的な低分子エンゲージメント

01RNA量を
変える

02アイソフォームの
産生を変える

03RNAサーベイランスを
作動させる

以下の図はメカニズムの類型を説明するもので、特定の標的、化合物、開発プログラム、定量的結果を示すものではありません。

++3つの制御モードSELECT A MECHANISM

RNA生物学を貫く 3つの経路

最初の認識イベントは似ていても、影響を与える制御プロセスが違えば、生物学的アウトプットも変わります。

MODE 01 / RNA安定性制御

RNAが利用可能であり続ける時間を変える

RNAの構造化領域は、転写産物の安定性に影響する制御タンパク質を呼び込むことも、遠ざけることもあります。低分子が結合すると、その局所的な相互作用環境が変わり、RNAの維持と分解のバランスが動きます。

制御点: RNA–タンパク質相互作用、または構造状態
RNAレベルの効果: 転写産物の半減期と量の変化
想定されるアウトプット: タンパク質産生の増加または減少

01 / 標的 構造化RNA 制御構造がRNA結合タンパク質を呼び込む。

低分子が結合

02 / 制御点 タンパク質アクセスが変化 局所的な相互作用環境がつくり替えられる。

03A / 保護RNAが維持される転写産物は利用可能なまま

03B / 露出RNAが分解される転写産物の量が低下

MODE 02 / スプライシング制御

エクソンがmRNAへ組み立てられる形を変える

Pre-mRNAには複数のスプライス選択肢があります。低分子が構造化された制御領域に結合すると、スプライス部位の認識やスプライシング因子の働きが変わり、ある成熟アイソフォームが別のものより優勢になります。

制御点: スプライス部位認識と制御因子のアクセス
RNAレベルの効果: エクソンの取り込み、除外、または選択的スプライス選択
想定されるアウトプット: 異なるタンパク質アイソフォームまたは発現プロファイル

01 / PRE-mRNA 選択的なエクソン選択 成熟した転写産物になる前に、E2の扱いが制御される。

制御構造に結合

02 / 制御点 スプライス部位認識がシフト スプライシング因子が取り込みまたは除外を優先する。

03A / エクソン取り込みISOFORM AE1 · E2 · E3

03B / エクソンスキップISOFORM BE1 · E3

MODE 03 / POISON EXON導入

停止シグナルを導入し、RNAを分解へ導く

Poison Exonは、成熟転写産物に取り込まれると早期終止コドンをもたらし得る、通常は制御されているエクソンです。その取り込みを促進するとナンセンス依存mRNA分解機構（NMD）が働き、有効なmRNAと下流のタンパク質産生を減らせます。

制御点: 早期終止コドンを含むエクソンの取り込み
RNAレベルの効果: NMDによる認識
想定されるアウトプット: 有効な転写産物とタンパク質産生の低下

01 / スプライシング選択 POISON EXONが取り込まれる 成熟RNAが早期の停止シグナルを含むようになる。

早期終止コドンを検出

02 / サーベイランス NMDが転写産物を認識 NMDがRNAに除去の印を付ける。

03 / 帰結 有効なRNAが減少する タンパク質産生に使える無傷の転写産物が減る。

3つの観点で 評価します。